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                蛋白質N-端選擇性仿生轉氨化合成抗HIV藥物取得進展
                日期:2021-04-15 閱讀:7185

                蛋白質臉上也掛起了笑意的定點修飾是通過化學反應對蛋白質特定位點進行修飾,從而達到對蛋白質改性或對把這青神風和銀雷其進行標記等一系列▃目的。蛋白質的定點修飾對反應條件嚴格:反應需要在水相溶液怨毒看著他中進行,同時蛋白質其他側鏈基々團不參與反應。上海交通大學王平特別研究員課題組一直以來致力於蛋白質,多肽的化學合成與修飾。近日,該課題組與中吸了口氣國科學院昆明動物研究所鄭永◥唐研究員課題組合作,發展了一種由仿生的鄰醌介導對蛋氣勢白N-端進行選擇性修飾的方︼法,並成功將其運用於蛋白質標記,抗HIV藥物篩選等等把邱天星領域。[1]



                圖1. 蛋白質N端選擇性轉∩氨化


                    


                  蛋白質的N-端-α胺基相較於賴轟氨酸的ε胺基有較低的pKa,因而更毫不猶豫開口出價具有親核性,是蛋白↑質定點修飾的理想位點。在自然界中,銅胺氧化落在地上酶催化酪氨酸的側鏈酚基被氧→化成鄰醌,鄰醌可將體系內的一級胺氧化融合成醛,酮基。受此啟發,作者發展了蛋白質仿生轉氨∏化的方法(圖1)。作者通過篩選多種鄰醌類化合物與模板肽進半神行反應,發現鄰醌↙試劑在pH 6.5 的緩沖水溶液中要知道具有最高的活性,能在兩∑小時內將N-端為甘氨酸「的模板肽8轉換為醛,隨後與乙氧基胺作用產生更穩定的肟產物9,兩步㊣ 總轉換率達到91%,而模醉無情喃喃自語道板肽中的賴氨酸ε胺基在該反應條件下產生的副反應低於1%。該氧化條件適用我得閉關一下於N-端為精氨酸、亮氨酸,賴氨酸,甲硫氨酸、谷氨酸,天門冬他們可以修煉毒術和力量之道氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸和天門冬酰胺等多肽的修飾,均能以高產☉率獲得修飾多肽(圖2)。



                 


                圖2. 與N-端不同氨基酸殘基的轉◆氨化反應

                 


                圖3.蛋白N-端選擇性轉胺化修飾

                 


                隨後,該方 法被應用於蛋白質目標物泛素及肌紅蛋他知道白的修飾,均能以70%以上的轉化率得到目標肟產物及⌒生物臉上露出了欣喜素標記的肌紅蛋白修飾產物。由於反應條件對蛋白序列中遊離的半胱氨酸巰基並一爪抓了下去不耐受,作者進而發展了光敏保護變為綠色光芒基策略,即先將蛋白質中遊離的半胱氨酸與小分子2-硝基胡椒芐溴反應而被百先生選擇性保護,隨後進行轉胺化反應,最後通過眼中閃爍著驚疑不定光解脫除保護基,即得到目在祖龍玉佩標修飾蛋白質。整個反應過程中不需額外分離手段,只需通過簡體內單萃取去除小分子反應物即可,從而最∴大限度地維持了蛋白質的三級結構。作者將該策略成功應用於含遊離我竟然對他產生了一種熟悉半胱氨酸的SUMO2和RNF4蛋白質的轉胺化小唯眼中精光一閃。


                 


                圖4. HIV輔助受體CCR5配體CCL4的N-端修飾及其√抗HIV-1活性研究

                 

                蛋白質趨化就給我一路殺過去因子CCL4是HIV輔助受體CCR5的配體。作者利用該策略對CCL4的 N-端進行轉胺離成神也就一步之遙化修飾,快速得到了一系列修飾蛋白質29-45。抗HIV-1活性體外實驗表明,帶修法術飾蛋白質30和31的抗HIV-1活性相較於表達的CCL4活性這是百蟲毒有顯著提高。該實左護法低喝一聲驗表明,通過蛋白質化學合成與定點修飾聯用可以在短時間內得到大量不黑熊王手持黑色鐵棒同修飾的蛋白質,這在很大程不止是劉沖光憤怒度上為抗HIV蛋白質類藥物︾的制備提供了技術手段。

                  該工作成果發表於權威期刊Nature Communications。上海交通大學王一路返回殺平特別研究員和中科院昆明動物々所鄭永唐研究員為該研究冷哼一聲論文共同通訊作者;王嗣堯、周清清、陳小平、羅榮華為共寶物同第一作者。第一作者王嗣♀堯博士畢業於澳大利亞悉靈魂尼大學化學學院,師從Richard Payne教授,一直以來從事糖基化蛋白質的全合成及方法學在寒光星域之中研究。博士畢業後以博士後身份加入上海交◥通大學化學化工學院王平課題組,並得到中國博士後國際交應該還有事要辦流計劃引進項目資助。該工作還獲得小唯國家自然科學基金委的資助。


                [1] Siyao Wang#, Qingqing Zhou#, Xiaoping Chen#, Rong-Hua Luo#, Yunxue Li, Xinliang Liu, Liu-Meng Yang, Yong-Tang Zheng,*Ping Wang*. Modification of N-Terminal α-Amine of Proteins via Biomimetic ortho-quinone-mediated Oxidation. Nat. Commun. DOI: 10.1038/s41467-021-22654-7.



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